Cetoconazol: risco de reações hepáticas graves associadas ao uso oral do medicamento.

07/11/13.

A Gerência de Farmacovigilância – GFARM analisou os dados dos últimos cinco anos de comercialização do Nizoral® (cetoconazol), com foco no risco hepático identificado, e concluiu que o perfil benefício-risco do uso de cetoconazol por via oral para tratamento de infecções fúngicas foi alterado. Os dados pós-comercialização apontam um perfil benefício-risco desfavorável nas condições atuais de uso, principalmente devido ao fato de existirem alternativas terapêuticas para o tratamento que, apesar de também apresentarem riscos hepáticos, os apresentam em menor grau quando comparados ao cetoconazol.

No Brasil, a bula do cetoconazol de uso oral foi atualizada e manteve apenas as indicações para Tinea capitis, foliculite por Malassezia e candidíase mucocutânea crônica. Entretanto, mesmo nessas indicações, devido ao risco de toxicidade hepática grave, cetoconazol oral deve ser utilizado apenas se os benefícios potenciais forem considerados superiores aos potenciais riscos, considerando outras terapias antifúngicas eficazes.

Além disso, cetoconazol de uso oral está contraindicado em pacientes com doença hepática aguda ou crônica. Todos os pacientes em uso do medicamento devem ser avaliados e acompanhados em relação à toxicidade hepática.

As bulas dos demais medicamentos contendo cetoconazol de uso oral devem ser adequadas a do Nizoral®.

Diante disso, a GFARM adotou as seguintes medidas:

1 - Solicitou à Coordenação do Sistema Nacional de Gerenciamento de Produtos Controlados – CSGPC a inclusão do cetoconazol de uso oral na lista de antimicrobianos da Resolução RDC Nº 20, de 5 de maio de 2011, a qual dispõe sobre o controle de medicamentos à base de substâncias classificadas como antimicrobianos, de uso sob prescrição, isoladas ou em associação;
2 - Solicitou ao detentor de registro do Nizoral®(cetoconazol) de uso oral a Elaboração de Carta aos Profissionais da Saúde esclarecendo sobre as alterações no perfil benefício-risco do cetoconazol de uso oral;
3 - Elaborou e publicou Alerta sobre as alterações no perfil benefício-risco do cetoconazol de uso oral.

O cetoconazol de uso oral teve os dados de segurança avaliados recentemente também pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e pela Agência Americana de Medicamentos e Alimentos (FDA). Na União Europeia, a revisão de cetoconazol por via oral foi desencadeada pela suspensão do medicamento na França, em junho de 2011. O Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP/EMA) concluiu, em julho de 2013, que os riscos do uso oral de cetoconazol superam os benefícios nas condições atuais, dado o risco hepático identificado. O CHMP concluiu que o risco de lesão hepática é maior do que os benefícios no tratamento de infecções fúngicas. Depois de avaliar os dados disponíveis sobre os riscos com cetoconazol oral, o CHMP concluiu que, embora as lesões hepáticas sejam um efeito colateral conhecido de medicamentos antifúngicos, a incidência e a gravidade das lesões hepáticas com cetoconazol oral foram maiores do que com outros antifúngicos.

O CHMP considerou que os relatos de lesão hepática ocorreram logo após o início do tratamento com doses recomendadas e não identificou medidas para reduzir adequadamente esse risco. A Comissão concluiu que o benefício clínico de cetoconazol oral é incerto, pois dados sobre sua eficácia são limitados e não atendem aos padrões atuais, além de existirem tratamentos alternativos. Por isso, o CHMP recomendou que as autorizações de medicamentos contendo cetoconazol oral no mercado sejam suspensas em toda a União Europeia.

A Agência Europeia de Medicamentos está ciente de que o uso off label do cetoconazol é realizado na Europa para tratar pacientes com a síndrome de Cushing. A fim de assegurar que esses pacientes não sejam deixados sem tratamento, as autoridades competentes podem tornar esse medicamento disponível sob condições controladas.

Nos Estados Unidos, o FDA publicou, em julho de 2013, um anúncio de segurança com várias ações relacionadas ao Nizoral® (cetoconazol) comprimidos orais: limitações de uso da droga, advertências que o medicamento pode causar lesões graves no fígado e problemas nas glândulas suprarrenais, além da possibilidade de interações indesejáveis com outros medicamentos. FDA aprovou as mudanças de bula e acrescentou um novo guia de medicação para tratar dessas questões de segurança. Como resultado dessas medidas, cetoconazol oral não deve ser um tratamento de primeira linha para qualquer infecção fúngica.

As formulações tópicas de Nizoral® (cetoconazol) não foram associadas com danos no fígado, problemas suprarrenais, ou interações medicamentosas. Essas formulações incluem cremes, espumas, xampus e géis aplicados sobre a pele, enquanto os comprimidos são tomados por via oral.

Recomendações da Anvisa aos profissionais da saúde:

• Acompanhar os pacientes que fazem uso do produto, especialmente em relação às funções hepáticas e renais;
• Avaliar os riscos e benefícios do tratamento oral com cetoconazol, de forma individualizada;
• Notificar os eventos graves relacionados ao uso de cetoconazol pelo sistema Notivisa,
• Recomendação da Anvisa aos pacientes/usuários:

Os pacientes devem comunicar imediatamente seu médico caso desenvolvam sintomas ou reações adversas durante o uso de cetoconazol oral.

A Anvisa monitora continuamente os medicamentos e solicita aos profissionais de saúde e pacientes que notifiquem os eventos adversos ocorridos com o uso de qualquer medicamento. A comunicação de suspeitas de eventos adversos pelos pacientes pode ser realizada por meio do Formulário de Notificação de Eventos Adversos para o Cidadão ou ainda pelos canais disponíveis para atendimento ao cidadão:  Central de Atendimento ao Público e Ouvidoria. Para o profissional de saúde, a Anvisa disponibiliza o sistema Notivisa para a realização das notificações de eventos adversos.

Referências:

Relatório de Farmacovigilância do Nizoral® (cetoconazol) relativo ao período de 01 de janeiro de 2008 a 31 de dezembro de 2012.

Bula do medicamento, disponível no Bulário sa Anvisa.

European public assessment report (EPAR) for Ketoconazole 

FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems